خلفية المريضة
إميلي وايتهايد هي مريضة أطفال تم تشخيصها في سن الخامسة في عام 2010 بمرض اللوكيميا اللمفاوية الحادة عالية الخطورة (ALL). وعلى الرغم من أن هذا النوع من السرطان يُعد قابلًا للعلاج عادةً لدى الأطفال، إلا أن مسار مرض إميلي كان عدوانيًا للغاية. خضعت لعلاج كيميائي مكثف، وخلاله تطورت لديها مضاعفات مهددة للحياة (بما في ذلك التهاب اللفافة الناخر في ساقيها) وكادت أن تتعرض للبتر. رغم أن العلاج الأولي أدّى إلى دخولها في حالة شفاء، إلا أن المرض عاد بعد 16 شهرًا بسرعة انتشار كبيرة. وتقدّم المرض بسرعة لدرجة أنها أصبحت غير مؤهلة لعملية زرع نخاع عظمي كانت مقررة. وبحلول أوائل عام 2012، وبعد عدة جولات من العلاج الكيميائي فشلت في السيطرة على اللوكيميا (حيث وفّرت فقط بضعة أسابيع من الاستجابة الجزئية)، شعر الفريق الطبي المحلي بأنه لا توجد خيارات علاجية شافية متبقية، بل وأوصى بالرعاية التلطيفية. لم يكن والدا إميلي مستعديْن لقبول هذا التشخيص القاتم، فطلبا رأيًا ثانيًا في مستشفى الأطفال في فيلادلفيا (CHOP). وهناك، عرض الدكتور ستيفان جروب، اختصاصي الأورام، علاجًا تجريبيًا جديدًا يُعرف باسم علاج CAR T-cell (وتحديدًا منتج مضاد لـ CD19 يُعرف حينها بـ CTL019)، والذي أظهر نتائج أولية واعدة في عدد قليل من مرضى اللوكيميا اللمفاوية المزمنة لدى البالغين. قررت عائلة إميلي متابعة هذا الخيار كفرصة أخيرة.
علاج CAR T-Cell ومسار العلاج
في أبريل 2012، وفي سن السادسة، أصبحت إميلي أول مريضة أطفال في العالم تتلقى علاج CAR T-cell لمرض ALL. كان المنتج العلاجي عبارة عن حقن ذاتي لخلايا CAR T المضادة لـ CD19، والتي عُرفت لاحقًا باسم tisagenlecleucel (Kymriah). شمل مسار العلاج عدة خطوات رئيسية:
جمع خلايا T
تم جمع الخلايا اللمفاوية التائية لإميلي عبر فصادة كريات الدم البيضاء. ثم أُرسلت خلاياها إلى مختبر متخصص في جامعة بنسلفانيا لتعديلها جينيًا.
الهندسة الجينية
في المختبر، تم إدخال مستقبل مستضد خيمري (CAR) يستهدف CD19 (وهو بروتين موجود على خلايا اللوكيميا B-ALL) إلى خلايا T الخاصة بإميلي. يعيد هذا المستقبل المصمم برمجة خلايا T للتعرف على خلايا اللوكيميا المُعبّرة عن CD19 وقتلها.
العلاج الكيميائي المُقلل للخلايا اللمفاوية
بينما كانت خلايا CAR T قيد التصنيع، تلقت إميلي علاجًا كيميائيًا لتقليل الخلايا اللمفاوية، بهدف تقليل عبء اللوكيميا و”تهيئة المساحة” للخلايا المُعدّلة القادمة. تساعد هذه الخطوة أيضًا في كبح جهاز المناعة حتى لا يرفض خلايا CAR T المحقونة أو يعوقها فورًا.
حقن خلايا CAR T
بعد شهر من جمع خلايا T، تم حقن خلايا إميلي المُعدلة مرة أخرى في مجرى دمها. تم إعطاء الحقن على مدار ثلاثة أيام (جرعة مقسّمة) في أبريل 2012. وبدأت خلايا T المعدّلة بالدوران في الجسم والبحث عن خلايا اللوكيميا.
متلازمة إطلاق السيتوكينات (CRS) – تفاعل شديد
في غضون أيام من الحقن، أصبحت إميلي مريضة بشكل بالغ حيث تسبب العلاج في استجابة مناعية هائلة. أصيبت بحمى شديدة، وانخفاض حاد في ضغط الدم، وصعوبة في التنفس، مما تطلب دعمًا في العناية المركزة. كانت هذه الحالة، والتي لم تكن موصوفة جيدًا في ذلك الوقت، تُعرف الآن باسم متلازمة إطلاق السيتوكينات (CRS)، وهي استجابة التهابية جهازية ناتجة عن تفعيل خلايا CAR T. كانت CRS لدى إميلي مهددة للحياة: دخلت في صدمة مصحوبة بفشل في عدة أعضاء، واحتاجت إلى جهاز تنفس وضغط عالي من أدوية رافعة للضغط للحفاظ على ضغط الدم. عمل الأطباء على مدار الساعة، غير متأكدين مما إذا كانت ستنجو حتى نهاية الأسبوع.
إدارة مبتكرة لـ CRS
في لحظة حرجة وُصفت بأنها “رمية يائسة”، اكتشف فريق Penn/CHOP أن جهاز مناعة إميلي كان يُطلق كميات غير مسبوقة من إنترلوكين-6 (IL-6)، وهو سيتوكين معروف بتسببه في أعراض التهابية. لحسن الحظ، كان هناك دواء مثبط لـ IL-6، توسيليزوماب (وهو جسم مضاد يُستخدم أصلاً لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي). وبموافقة طارئة، أعطى الدكتور جروب توسيليزوماب بهدف كبح IL-6 وتهدئة الاستجابة المناعية المفرطة. تم اتخاذ هذا القرار مع العلم بأنه قد يُسيطر على الالتهاب السام دون أن يعيق قدرة خلايا CAR T على مكافحة السرطان.
التعافي والشفاء
بشكل مذهل، بدأت حالة إميلي تتحسن خلال ساعات من تلقي توسيليزوماب. انخفضت حرارتها، واستقر ضغط دمها مع السيطرة على CRS. ومع تعافيها خلال الأيام التالية، أظهرت الفحوصات أخبارًا مذهلة: قضت خلايا T المُعدلة على كل آثار اللوكيميا من نخاع العظم. في خزعة نخاع العظم التي أُجريت بعد أسبوع فقط من الأزمة، لم تُكتشف أي خلايا سرطانية، ما يدل على شفاء تام. وبحلول عيد ميلادها السابع (بعد حوالي أسبوعين من الحقن)، كانت إميلي مستيقظة وبدون دعم تنفسي، وكانت اللوكيميا في حالة شفاء كامل. كانت هذه النتيجة أفضل بكثير مما توقعه أي شخص في حالة مقاومة بهذا المستوى.
الاستجابة للعلاج والنتيجة
كانت استجابة إميلي لعلاج CAR T-cell ناجحة بشكل مذهل. حققت شفاءً جزيئيًا كاملًا من مرض ALL، والأهم أن هذا الشفاء كان طويل الأمد. أظهرت الفحوصات أن خلايا CAR T بقيت في جسدها لسنوات، مما وفر مراقبة مستمرة ضد عودة اللوكيميا. ظلت إميلي خالية من السرطان في الأشهر والسنوات التالية للعلاج. وبعد 5 سنوات من الحقن، لم تعد أي خلية سرطانية – وهي نتيجة لم يكن من الممكن تخيلها في حالات ALL الانتكاسية قبل العلاج بـ CAR T. وقد مهد هذا الطريق لاعتماد العلاج رسميًا: ففي أغسطس 2017، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على tisagenlecleucel (الاسم التجاري Kymriah) كأول علاج بخلايا CAR T، مخصص للمرضى الأطفال والشباب الذين يعانون من B-ALL المنتكس أو المقاوم للعلاج. وكان هذا حدثًا تاريخيًا – أول علاج جيني يتم الموافقة عليه في الولايات المتحدة – وقد بُني إلى حد كبير على نجاح حالة إميلي ومشاركين آخرين في التجارب.
من المهم الإشارة إلى أن حالة إميلي أظهرت شفاءً طويل الأمد، ما يشير إلى أن علاج CAR T-cell يمكن أن يحقق الشفاء حتى في حالات اللوكيميا المقاومة جدًا. وبحلول عام 2022، أي بعد عشر سنوات كاملة من الحقن، لا تزال إميلي في حالة شفاء تام دون أي دليل على السرطان. وقد استخدم الدكتور جروب مصطلح “الشفاء” بحذر عند علامة العشر سنوات، مشيرًا إلى أن مثل هذه الاستجابات الدائمة لم تُشاهد سابقًا في حالات ALL المنتكسة. أصبحت إميلي الآن مراهقة سليمة وتعيش حياة طبيعية – شهادة على تأثير العلاج. كما ساهمت حالتها في توسيع الفهم الطبي: فقد علّمت متلازمة CRS الحادة التي عانت منها الأطباء كيفية التنبؤ بهذه السمية وإدارتها. وأصبح توسيليزوماب الآن علاجًا منقذًا معياريًا لـ CRS الناتجة عن CAR T في جميع أنحاء العالم، بفضل الدروس المستفادة من تعافي إميلي.
إن النتيجة الاستثنائية لإميلي لم تكن حادثة فردية، بل جزءًا من اتجاه أوسع لنجاحات علاج CAR T-cell. ففي التجارب السريرية لـ Kymriah لعلاج ALL لدى الأطفال، حقق أكثر من 80% من المرضى شفاءً تامًا. وعلى الرغم من أن بعض حالات الشفاء لا تدوم، فإن حوالي 50% من هؤلاء الأطفال يظلون خاليين من السرطان على المدى الطويل، وهو تحسّن هائل مقارنة بعصر ما قبل CAR T، حيث لم يكن سوى \~9% من المرضى المنتكسين يحققون شفاءً طويل الأمد. تُعد إميلي من بين هؤلاء الناجين على المدى البعيد، مما يوضح أقصى ما يمكن أن يحققه هذا العلاج. وقد ألهمت حالتها المزيد من الابتكارات في العلاج المناعي وأعطت الأمل للعديد من العائلات. ما كان في السابق محاولة يائسة تجريبية، أصبح ثورة في علاج سرطانات الأطفال، حيث عُولج الآلاف منذ ذلك الحين بخلايا CAR T.
الخلاصة
تُظهر هذه الدراسة كيف أن علاج CAR T-cell (وفي هذه الحالة tisagenlecleucel) أدى إلى تحسن سريري مذهل في مريضة مصابة باللوكيميا غير القابلة للعلاج. كانت حالة إميلي قبل العلاج حرجة ونهاية محتومة، ومع ذلك، أدّى العلاج المخصص بخلايا CAR T إلى شفاء كامل وشفاء طويل الأمد. لم تُنقذ هذه النتيجة حياة فقط، بل حفزت أيضًا تطوير علاجات CAR T أصبحت متاحة الآن لأنواع أخرى من السرطان (مثل axicabtagene ciloleucel/Yescarta للأورام اللمفاوية العدوانية و ciltacabtagene autoleucel/Carvykti للورم النخاعي المتعدد). إن رحلة إميلي – من الانتكاس وفشل الأعضاء إلى الشفاء وعقد من الحياة الخالية من السرطان – تُعد مثالًا قويًا على إمكانات علاج CAR T-cell ومعلمًا ملهمًا في علم الأورام الحديث.
المراجع
Grupp SA et al. Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells for Acute Lymphoid Leukemia. New England Journal of Medicine. 2013;368(16):1509-1518. PMID: 23527958.
Mackall CL and Grupp SA. CAR T-Cell Therapy in ALL – The Beginning of the End of Leukemia? New England Journal of Medicine. 2018;378:954-955. DOI: 10.1056/NEJMe1800845.
The ASCO Post – Emily Whitehead, First Pediatric Patient to Receive CAR T-Cell Therapy, Celebrates Remission 10 Years Later.
Children’s Hospital of Philadelphia News – “Emily Whitehead… Celebrates Cure 10 Years Later.” (CHOP press release, 2022).
Fousek K and Mackall CL. Critical Role of the IL-6/TNF-α Cytokine Axis in Regulating CAR T-cell Therapy. Journal of Clinical Oncology. 2022;40(36):4411-4415. DOI: 10.1200/JCO.22.01810.
