تخيّل تحويل خلايا مناعة المريض إلى فرقة “بحث وتدمير” مخصصة، تلاحق السرطان أينما اختبأ. هذه الرؤية، التي كانت يومًا ما خيالًا علميًا بحتًا، باتت اليوم تُنقذ آلاف الأرواح من سرطانات الدم، وتشق طريقها نحو الأورام الصلبة والأمراض المناعية الذاتية. يجمع علاج خلايا CAR-T بين علم المناعة الأساسي، والهندسة الوراثية الذكية، والتصنيع على نطاق صناعي. ويمتد طريقه من أقفاص الفئران إلى صيدليات المستشفيات، ويضم أبطالًا غير متوقّعين، ونجاحات باهرة، وإخفاقات مؤلمة، وسعرًا لا يزال يثير جدلًا واسعًا. تسرد القصة التالية الاكتشافات الأساسية، والإنجازات السريرية، والتحديات المتبقية وراء هذا “الدواء الحي”، لتُظهر كيف تطوّرت فكرة جريئة إلى واحدة من أكثر الإنجازات الطبية إثارة في العصر الحديث.
أسس علاج CAR-T: تجارب الخلايا التبنيّة في السبعينيات
تبدأ القصة مع تطوّر العلاج بالخلايا التبنيّة في أواخر السبعينيات. أظهرت الدراسات على الفئران أن خلايا T الشرهة للأورام يمكن استخراجها، وتكثيرها في المختبر، ثم إعادتها للمريض لتقليص الأورام القائمة. في عام 1986، تمكّن الجراح والباحث ستيفن روزنبرغ وزملاؤه في المعهد الوطني للسرطان من إدخال سرطان الجلد النقيلي في حالة هدأة باستخدام هذه الطريقة. ورغم أن النتائج كانت مشجعة، إلا أن المنهج كان بدائيًا: كان الأطباء بحاجة إلى عينة جديدة من الورم، واستغرق التكثير وقتًا طويلًا، ولم يستفد سوى عدد قليل من المرضى.
اختراق “T-Body” في عام 1989: ولادة مفهوم CAR
في عام 1989، قام زيليغ إيشهار من معهد وايزمان بدمج مكوّنين مناعيين: رأس الارتباط بالمستضد من جسم مضاد، وذيل الإشارة الخاص بمستقبل خلايا T. ونتج عن ذلك “أجسام T” قادرة على التعرف على الأهداف دون الحاجة إلى جزيئات التوافق النسيجي الكبرى، وهو ما لا تستطيع خلايا T العادية القيام به. ورغم أن الخلايا المهندسة أزالت الأورام في الفئران، إلا أنها لم تعش طويلًا بسبب افتقارها لإشارة بقاء. ومع ذلك، أثبت تصميم إيشهار أن الهندسة يمكن أن تعيد برمجة خلايا المناعة الحية.
بناء الجيل الثاني من خلايا CAR-T: تعزيز القدرة على البقاء
خلال التسعينيات، بحثت ثلاث مجموعات بحثية، بقيادة ميشيل سادلان في نيويورك، وستانلي ريديل في سياتل، وكارل جون في فيلادلفيا، عن طريقة لإطالة عمر خلايا T المهندسة. أضافوا مجال إشارة ثانٍ، مثل CD28 أو 4-1BB، لتزويد كل خلية “بمفتاح تشغيل ودعسة وقود”. وفي الوقت ذاته، تطوّرت النواقل الراجعة وNlentivirus إلى وسائل توصيل موثوقة للحمولة الجينية. وبحلول أواخر العقد الأول من الألفية، أصبحت المختبرات الأكاديمية قادرة على إنتاج خلايا CAR-T من الجيل الثاني خلال أسابيع، بدلًا من شهور.
الإنجازات السريرية: أولى حالات الهدأة لدى البشر
في يونيو 2010، عالج الفريق ثلاثة بالغين مصابين بسرطان الدم الليمفاوي المزمن باستخدام بنية تستهدف CD19 تُعرف باسم CTL019. عانى اثنان منهم من حمى شديدة، وبعد أسابيع، لم تُظهر تحاليل نخاعهم أي أثر للسرطان. وبعد ستة أشهر، أصبحت الطفلة إميلي وايتهايد، البالغة من العمر ست سنوات، المريض العاشر. واجهت عاصفة خلوية خطيرة، قضت عدة أيام على جهاز التنفس الاصطناعي، ثم اختفى سرطان الدم لديها. تحوّل تعافي إميلي، الذي حاز تغطية إعلامية واسعة، إلى رمز لنقلة نوعية جعلت من “الدواء الحي” واقعًا سريريًا مشهودًا.
الاعتمادات التنظيمية: موافقات إدارة الغذاء والدواء (FDA)
في 30 أغسطس 2017، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الموافقة على tisagenlecleucel (الاسم التجاري: Kymriah) لعلاج الأطفال والشباب المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحاد المقاوم أو المنتكس. وبعد ثمانية أسابيع، وافقت الإدارة على axicabtagene ciloleucel (Yescarta) للبالغين المصابين بأورام الخلايا B الكبيرة. خلال أقل من شهرين، قفز علاج CAR-T من تجارب مؤسسية صغيرة إلى فئة دوائية معترف بها بالكامل.
نمو المنتجات المعتمدة من 2018 حتى 2025
بحلول ربيع 2025، كانت إدارة الغذاء والدواء قد وافقت على سبعة منتجات CAR-T ذاتية المنشأ. خمسة منها تستهدف CD19، وهو بروتين سطحي موجود في معظم سرطانات الخلايا B، واثنان يستهدفان BCMA في الورم النقوي المتعدد. وتتراوح معدلات الاستجابة في التجارب من نحو 40% إلى ما يقارب 100%، حسب مرحلة المرض والعلاجات السابقة. وقد منحت أوروبا والصين موافقات مماثلة، بينما فاجأت الهند السوق في يناير 2025 بطرح علاج CAR-T محلي الصنع يستهدف CD19 بسعر يقارب 60,000 دولار، أي عُشر السعر السائد في الولايات المتحدة.
لماذا لا يزال علاج CAR-T باهظ التكلفة
في المستشفيات الأمريكية، تتراوح تكلفة الجرعة الواحدة بين 373,000 و475,000 دولار، دون احتساب تكاليف الإقامة. وتُعزى معظم التكلفة إلى التصنيع المخصص: حيث تُجمع خلايا T من المريض عبر عملية “اللوكافيريس”، وتُنقل إلى منشأة مركزية، ثم تُعدّل وراثيًا وتُكثّر خلال 10 إلى 14 يومًا، وتُختبر وتُجمّد وتُعاد إرسالها. وفي الواقع، يبلغ متوسط المدة بين السحب وإعادة الحقن من خمسة إلى ثمانية أسابيع، وهي فترة حرجة لسرطانات عدوانية.
تسريع الإنتاج بطرق جديدة ومؤتمتة
يعكف المطوّرون على تقليص هذه المدة عبر مسارين رئيسيين. أولًا، المنتجات “الطازجة” تتجنب الحفظ بالتجميد وتعود للعيادة خلال سبعة أيام فقط، كما بيّنه البرنامج البلجيكي GLPG5101. ثانيًا، تستهدف الأنظمة المؤتمتة بالكامل مثل “Cell Shuttle” تقليل الأيدي العاملة ومخاطر التلوث مع تشغيل علاجات متعددة بالتوازي. ومن المقرر افتتاح منشأة روبوتية تجارية في نيوجيرسي في وقت لاحق من هذا العام. سيُقرر المنظمون ما إذا كانت عمليات التصنيع المؤتمتة تُلبي معايير السلامة، لكن الدفع نحو السرعة أصبح واضحًا.
اقتحام الأورام الصلبة: مؤشرات أولية على النجاح
توفر سرطانات الدم ممرات مفتوحة لخلايا T المنتشرة، بينما تُنتج الأورام الصلبة حواجز مادية وكيميائية تُعيق حركتها. ولسنوات، حدّت هذه الدفاعات من نجاح CAR-T. لكن في اجتماع الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري لعام 2025، أظهرت دراسة عشوائية على سرطان المعدة والمريء المتقدم أن خلايا CAR-T مستهدِفة لبروتين claudin-18.2 أطالت متوسط البقاء العام بنسبة 40% مقارنة بالعلاج التقليدي. كما أفادت دراسة صغيرة على الورم الأرومي الدبقي المتكرر بانكماش الورم لدى أكثر من نصف المرضى المعالجين. كانت أحجام العينات متواضعة، لكن الجدار التقليدي الذي يحمي الأورام الصلبة بدأ بالتصدّع.
ما بعد الأورام: خلايا CAR-T في أمراض المناعة الذاتية
في عام 2022، عالج فريق ألماني خمسة شباب يعانون من الذئبة الحمامية الجهازية الشديدة باستخدام خلايا CAR-T أكاديمية تستهدف CD19. جميعهم أوقفوا العلاجات المثبطة للمناعة وظلوا في حالة هدأة. وظهرت قصص نجاح مشابهة من الصين والولايات المتحدة وفرنسا. وتُجري شركة Kyverna Therapeutics حاليًا تجربة من المرحلة الثانية لعلاج الذئبة الكلوية ومتلازمة “الشخص المتيبّس”. وإذا أكّدت الدراسات الأكبر هذه النتائج، فقد تتحوّل خلايا CAR-T من قاتلة للأورام إلى “زر إعادة ضبط” لأنظمة المناعة الخارجة عن السيطرة.
التحديات الرئيسية التي لا تزال قائمة
قبل أن يتمكّن علاج CAR-T من تحقيق وعده لكل مريض، لا بدّ للمطوّرين والأطباء من تجاوز عدة عقبات عنيدة. بعض التحديات بيولوجية، مثل الأورام التي تفقد المستضد المستهدف، وأخرى لوجستية تتعلق بتعقيد وتكلفة التصنيع المخصص. كما تبرز إدارة السُميّة، وتوسيع الوصول العالمي، والسعي نحو منتجات جاهزة “من الرف” كعوامل حاسمة في المستقبل.
هروب المستضد
حوالي ثلث الانتكاسات تحدث بسبب فقدان الخلايا السرطانية للمستضد أو تعديله. تُدرس الآن مستقبلات CAR مزدوجة الهدف أو مشروطة، لكن المسار التنظيمي لا يزال غير واضح.
السُميّة
يعاني معظم المتلقين من متلازمة إطلاق السيتوكينات، ويُصاب حوالي 10% بتسمّم عصبي. تُساعد أدوية مثل tocilizumab والستيرويدات في تخفيف الحالات الحادة، لكن مشاكل مزمنة مثل انخفاض مستويات الأجسام المضادة تُضيف أعباء مالية.
فجوة التصنيع
تتركز معظم مرافق التصنيع في الدول الغنية. تحتاج المناطق متوسطة ومنخفضة الدخل إلى منشآت محلية، وكوادر مدربة، ومعايير موحدة.
طموحات المنتجات الجاهزة
تُعدّ منتجات CAR-T الخيفية (allogeneic)، المُعدّلة لتجنّب مرض “رفض الطُعم ضد المُضيف”، أكثر ملاءمة، لكنها أظهرت معدلات عدوى أعلى حتى الآن. يبقى تحقيق التوازن بين السرعة والسلامة أمرًا صعبًا.
نظرة إلى المستقبل: رعاية أسرع وأوسع وأكثر إتاحة
يركز المستقبل القريب، خلال السنوات الخمس القادمة، على ثلاث محاور رئيسية. أولًا، تسريع أوقات التصنيع من الوريد إلى الوريد؛ حيث بات تحقيق فترة سبعة أيام أمرًا واقعيًا. ثانيًا، توسيع نطاق الأمراض المستهدفة، إذ تبشّر النجاحات المبكرة في الأورام الصلبة والأمراض المناعية الذاتية بأن CAR-T في طريقها لتصبح تكنولوجيا منصة. ثالثًا، تحسين الإتاحة؛ إذ إن دخول الهند بتسعير منخفض أعاد تشكيل توقعات السوق، ومنشآت التصنيع المؤتمتة قد تخفض التكاليف أكثر.
في عام 1989، أعاد زيليغ إيشهار برمجة خلية T واحدة في مختبر صغير. لم يكن ليتصوّر أنه سيُطلق صناعة بمليارات الدولارات أو أن طفلة تُدعى إميلي ستحتفل بعيد ميلادها الثالث عشر خالية من السرطان. ومع ذلك، لم تتغير الفكرة الجوهرية: خذ خلايا الطبيعة الدورية، وأعد كتابة أوامرها بذكاء بشري، ثم أرسلها من جديد إلى المعركة. من تجارب الفئران إلى وحدات العناية المركزة، ومن المختبرات الأكاديمية إلى مصانع الإنتاج العالمية، يبرهن علاج CAR-T على ما يمكن تحقيقه حين تتضافر البيولوجيا والهندسة. لا تزال الرحلة مستمرة، لكن الهدف المتمثّل في علاج مناعي شخصي شافٍ عند الطلب بات أقرب من أي وقت مضى.
